文献解读 | 母体维生素B1是后代原始卵泡形成命运的决定因素

大家好，今天跟大家分享一篇题为Maternal vitamin B1 is a determinant for the fate of primordial follicle formation in offspring（母体维生素B1是后代原始卵泡形成命运的决定因素）哺乳动物胎儿和新生儿的生长发育受到母亲营养供应的限制；反过来，这些营养物质由肠道中的母体微生物释放和代谢。

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研究背景

母体-胚胎串扰通过营养和新陈代谢的中介作用对后代健康有很大影响。然而，底层的关键接口仍然难以捉摸。在这里，我们确定小鼠怀孕期间母体高脂饮食损害了雌性后代卵巢原始卵泡库的保存，这与生殖细胞的线粒体功能障碍有关。

此外，这是通过母体肠道微生物群相关维生素 B1 的减少实现的，而缺陷是通过维生素 B1 补充剂恢复的。有趣的是，维生素 B1 促进后代卵巢中的乙酰辅酶 A 代谢，有助于细胞周期相关基因启动子的组蛋白乙酰化和染色质可及性、线粒体功能的增强和颗粒细胞增殖的改善。

在人类中，维生素 B1 在妊娠糖尿病女性的血清中下调。在这项工作中，这些发现揭示了母体高脂饮食的非配子传递在影响后代卵子命运中的作用。维生素 B1 可能是一种很有前途的治疗方法，可以保护后代健康。

图一

妊娠期间母体 HFD 导致后代原始卵泡形成受损。

图一

a 母体饮食方案和原始卵泡形成时间表的示意图。检测时间点由红色箭头表示。

b mND 和 mHFD 组子代卵巢 DDX4 的 IF 染色，并在组织边缘起点 50 μm 和 150 μm 两个特定位置捕获图像。DDX4 和 DNA 分别在品红色和深靛蓝色中染色。DDX4 表示卵母细胞。比例尺，100 μm。

c 小提琴图显示卵泡内卵母细胞的百分比（每组 10 窝中 n = 10 次生物学独立重复）。图中的上限和下边界表示上分位数和下分位数，图内的线表示中位数。

d 小提琴图显示每组卵巢中每个切片的卵母细胞总数（n = 每组 10 窝中 10 次生物学独立重复）。图中的上限和下边界表示上分位数和下分位数，图内的线表示中位数。

e RT-qPCR 分析每组中 Nobox 、 Lhx8 、 Sohlh2 Figla 和 Elavl2 的表达。表示生物学独立重复次数 （n）。

f、g mND 和 mHFD 组子代卵巢中 DDX4 、 NOBOX 和 LHX8 的代表性图像和相对蛋白水平。DDX4 和 GAPDH 是上样对照 （n = 3 个生物学独立重复序列）。源数据中未裁剪的印迹。

h mND 和 mHFD 组的后代卵巢在 3 周（n = 14 个生物学独立重复）和 7 个月（n = 8 个生物独立重复）的原始卵泡数。数据均以 SD ±平均值表示。A 学生 t 检验 （双尾） 用于统计分析 （c-e， g， h）;n.s.，不显著。源数据作为 源数据 文件提供。

图二

母体维生素 B1 的消耗会损害后代的原始卵泡组装。

图二

a 用于区分母体血清代谢组与 mND 和 mHFD 组的主成分分析评分图 （每组 n = 9 只小鼠）。

b mND 中代谢途径受干扰 vs.mHFD 组。P 值是通过超几何分布（双尾）获得的，随后使用错误发现率 （FDR） 校正进行调整。

c 维生素消化和吸收途径中差异代谢物的热图。

d P3 上每组母体血清（n = 5 个生物学独立重复）或后代卵巢（n = 7 个生物独立重复）中的维生素 B1 浓度。

e 样本处理实验的研究设计。

f P3 上 mND（n = 8 个生物学独立重复）、mHFD（n = 5 个生物学独立重复）、mTA（n = 6 个生物独立重复）、mTD（n = 6 个生物独立重复）和 mHFD+VB1（n = 8 个生物独立重复）中母体血清中的维生素 B1 浓度。

g P3 上指定组后代卵巢中 DDX4 的 IF 染色。DDX4 和 DNA 分别在品红色和深靛蓝色中染色。DDX4 表示卵母细胞。比例尺，50 μm。h 分别是 mND、mHUD、MTA、MTD 和 MHFD+VB1 组中巢和卵泡内生殖细胞的百分比（n = 每组 10 窝中的 10 个生物学独立重复）。数据均以 SD ±平均值表示。在 d 中，采用双尾学生 t 检验进行统计分析;在 （f， h） 中，通过单因素方差分析 （ANOVA） 和 Tukey 检验进行多重比较。源数据作为 源数据 文件提供。

图三

妊娠期间母体 HFD 诱导的生殖细胞线粒体功能障碍。

图三

a scRNA 测序分析程序的示意图。

b 六种主要卵巢细胞类型的 UMAP 图。

c 三种细胞状态的百分比。

d 代表具有三种细胞状态的四个基因集表达的热图（左）;每个基因集中差异表达基因的 GO 术语（右）。

e，RT-qPCR 分析 mND 和 mHFD 组 （n = 6 个生物学独立重复序列） 后代卵巢中线粒体组织相关基因的表达。

f P3 生殖细胞中线粒体的透射电子显微镜成像。红色星号表示脂滴，白色箭头表示异常线粒体，白色 N 表示生殖细胞核。比例尺，1 μm。数据均以 SD ±平均值表示。A 学生 t 检验 （双尾） 用于统计分析 （e）。源数据作为 源数据 文件提供。

见图四

母体维生素 B1 对新生儿卵巢的线粒体功能和原始卵泡至关重要。

图四

a 维生素 B1 参与乙酰辅酶 A 代谢的示意图。

b 分别是 mND、mHFD、mTD 或 mHFD+VB1 小鼠后代卵巢中的相对丙酮酸脱氢酶 （PDH） 活性和相对乙酰辅酶 A 水平（n = 8 个生物学独立重复）。

c 分别用 PDH 抑制剂 CPI-613、Scr-siRNA 或 Pdha1-siRNA 处理的卵巢中 DDX4 的 IF 染色。DDX4 和 DNA 分别在品红色和深靛蓝色中染色。DDX4 表示卵母细胞。比例尺，50 μm。

d 指定组中卵泡内卵母细胞的百分比（n = 8 个生物学独立重复）。

e 指定组中每个切片的卵母细胞总数（n = 8 个生物学独立重复）。

f，g 分别来自 mND、mHFD、mTD 或 mHFD+VB1 小鼠的后代卵巢中 ROS 的相对 ATP 水平和 ROS 荧光强度（n = 8 个生物学独立重复）。

h 指定组中生殖细胞和颗粒细胞中线粒体的透射电子显微镜成像（n = 3 个生物学独立重复）。白色箭头表示线粒体异常，白色 N 表示生殖细胞核。比例尺，1 μm。

i Scr.siRNA 处理或 Slc19a2-siRNA+Slc19a3-siRNA 处理的卵巢的相对乙酰辅酶 A 水平（n = 12 个生物学独立重复）。

j 对照处理的 500 μM 或 1 mM amprolium （APL） 处理的卵巢的相对乙酰辅酶 A 水平（n = 10 个生物学独立重复）。分别用 1 mM APL、Scr-siRNA 或 Slc19a2-siRNA+Slc19a3-siRNA 处理的卵巢中 DDX4 的 k IF 染色。DDX4 和 DNA 用洋红色和深靛蓝色染色。比例尺，50 μm。

l 分别用 1 mM APL、Scr-siRNA 或 Slc19a2-siRNA+Slc19a3-siRNA 处理的卵巢卵泡内卵母细胞的百分比（n = 6 个生物学独立重复）。m 分别用 1 mM APL、Scr-siRNA 或 Slc19a2-siRNA + Slc19a3-siRNA 处理的卵巢中每个切片的卵母细胞总数（n = 6 个生物学独立重复）。数据均以均值± SD 表示。统计分析通过单因素方差分析 （ANOVA） 和 Tukey 检验进行多重比较 （b， f， g， j） 或双尾学生 t 检验 （d， e， i， l， m）;n.s. 不重要。源数据作为 源数据 文件提供。

见图五

母体维生素 B1 对于新生儿卵巢组蛋白乙酰化的修饰至关重要。

图五

a 卵巢中 PDC-E1 和 DDX4 的 IF 染色。PDC-E1、DDX4 和 DAPI 分别以洋红色、绿色和蓝色染色 （n = 4 个生物学独立重复序列）。比例尺，50 μm。

b 沿白色虚线 （a） 定量颗粒和生殖细胞中 PDC-E1、DDX4 和 DAPI 的荧光强度。水平灰色虚线 （b） 表示基线荧光强度，而垂直灰色虚线表示生殖细胞和颗粒细胞之间的分界线。

c 卵巢细胞和细胞核中 PDC-E1 的相对蛋白水平（n = 3 个生物学独立重复）。H3 和 α-微管蛋白是上样对照。源数据中未裁剪的印迹。

d 丙酮酸在细胞核和线粒体中通过 PDH 转化为乙酰辅酶 A 的示意图。

e、f mND、mHFD、mTD 或 mHFD+VB1 小鼠后代卵巢中 Ac-H3、Ac-H3K9、Ac-H3K18 和 Ac-H4 的代表性图像和相对蛋白水平。H3 和 H4 是上样对照 （n = 3 个生物学独立重复）。源数据中未裁剪的印迹。

g、h 分别用 1 mM APL、Scr-siRNA 或 Slc19a2-siRNA+Slc19a3-siRNA 处理的卵巢中 Ac-H3 和 Ac-H4 的代表性图像和相对蛋白水平。H3 和 H4 是上样对照 （n = 3 个生物学独立重复）。源数据中未裁剪的印迹。数据均以均值± SD 表示。统计分析通过单因素方差分析 （ANOVA） 和多重比较的 Tukey 检验 （f） 或双尾学生 t 检验 （h） 进行。源数据作为 源数据 文件提供。

见图六

母体维生素 B1 不足抑制了后代颗粒细胞的增殖。

图六

a 以 TSS 为中心的方式可视化跨越整个基因组的 ATAC 测序信号（n = 2 个生物学独立重复）。

b mND 和 mHFD 组之间差异可及区域 （DAR） 的火山图。

c mHFD 中下调 DAR 的基因组分布 vs.mND 组。

d 基因的 KEGG 富集分析以及启动子区域的可及性降低。P 值是通过超几何分布（双尾）获得的，然后使用 FDR 校正进行调整。

e 来自 mND 和 mHFD 组的后代卵巢颗粒细胞中差异表达基因的数量。

f mND 和 mHFD 组后代卵巢颗粒细胞中下调基因的 KEGG 富集分析。P 值是通过超几何分布（双尾）获得的，然后使用 FDR 校正进行调整。

g 维恩图说明了 ATAC 测序和 scRNA 测序之间细胞周期相关基因的关系。h ATAC 测序标准化读数显示 G1-S 期进展和 DNA 生物合成基因。

i、j 分别来自 mND、mHFD、mTD 或 mHFD+VB1 小鼠的后代卵巢中 MCM6、P-RB、CDK7、CDK4 和 CDK6 的代表性图像和相对蛋白水平（n = 3 个生物学独立重复）。β-ACTIN 是上样对照。源数据中未裁剪的印迹。

k、l 分别对 mND、mHFD、mTD 或 mHFD+VB1 小鼠的后代卵巢进行 EdU（增殖标记）和 FOXL2（颗粒细胞标志物）的 IF 染色，以及每个切片的 FOXL2-EdU 双阳性细胞的定量（n = 6 个生物学独立重复）。EdU、FOXL2 和 DNA 分别用绿色、品红色和蓝色染色。比例尺，50 μm。数据均以均值± SD 表示。统计分析通过单因素方差分析 （ANOVA） 与多重比较的 Tukey 检验 （j、l） 或双尾学生 t 检验 （a、b） 进行。源数据作为 源数据 文件提供。

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研究结果

此外，需要进一步探索 mHFD 组是否可以通过补充 VB1 来改善葡萄糖耐量。综上所述，这些发现为母体高脂肪摄入诱导的雌性后代原发性卵巢功能不全 （POI） 的预防性治疗提供了一条研究途径，并表明 VB1 是 GDM 患者的潜在治疗候选者。返回搜狐，查看更多

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